Năm 1368, Nhà Nguyên sụp đổ trong bối cảnh các cuộc khởi nghĩa của quân Khăn Đỏ nổ ra. Thủ lĩnh người Hán của cuộc khởi nghĩa là Chu Nguyên Chương sau này lên ngôi hoàng đế và thành lập Nhà Minh.[133] Mối giao thương và liên lạc trực tiếp với châu Âu kể từ đó bị ngưng trệ cho đến thế kỷ 16, khi người Bồ Đào Nha tiến hành các cuộc phát kiến địa lý.[134] Nhà thám hiểm người Bồ Đào Nha đầu tiên đổ bộ vào miền nam Trung Quốc là Jorge Álvares. Ông đến đảo Nội Linh Đinh ở đồng bằng Châu Giang vào tháng 5 năm 1513 để tham gia giao thương.[135] Người tiếp theo đến Trung Quốc là Rafael Perestrello, em họ của vợ Cristoforo Colombo. Perestrello cập bến Quảng Châu vào năm 1516 sau một chuyến hải trình từ thuộc địa Malacca mà Bồ Đào Nha mới chinh phục thời điểm đó.[136] Năm 1517, thương nhân Fernão Pires de Andrade thất bại trong sứ mạng của mình và bị chính quyền Nhà Minh tống giam. Tuy nhiên, mối quan hệ giữa Bồ Đào Nha và Trung Quốc tiếp tục êm đẹp khi thống đốc đặc khu thương mại Ma Cao đầu tiên là Leonel de Sousa đã ký hiệp ước Bồ-Trung vào năm 1554.[137] Những tác phẩm của Gaspar da Cruz, Juan Gonzáles de Mendoza và Antonio de Morga đều tác động đến cách nhìn và cách hiểu của phương Tây về Trung Quốc lúc bấy giờ. Chúng cung cấp thông tin chi tiết phức tạp về xã hội và món hàng thương mại của quốc gia này.[138][139]

Nhà truyền giáo Dòng Tên người Ý Matteo Ricci là người châu Âu đầu tiên được mời vào Tử Cấm Thành ở Bắc Kinh (trong thời kỳ Vạn Lịch Đế trị vì). Năm 1602, ông xuất bản bản đồ thế giới bằng tiếng Trung giới thiệu sự tồn tại của lục địa châu Mỹ đến các nhà địa lý Trung Quốc.[140] Ông đến Ma Cao vào năm 1582, năm mà ông bắt đầu học tiếng Trung và tìm hiểu về nền văn hóa Trung Hoa cổ đại. Tuy nhiên, ông lại không biết gì về những sự kiện xảy ra tại đó sau khi dòng Phan Sinh ngừng truyền đạo và sự thành lập của nhà Minh vào giữa thế kỷ 14.[141] Từ đó trở đi, sự trỗi dậy của thế giới Hồi giáo tạo nên trở ngại với phương Tây trong việc tiếp cận vùng Đông Á, và ngoại trừ những chuyến hành trình tìm kho báu vĩ đại của đô đốc Trịnh Hòa, nhà Minh đã thi hành chính sách bế quan tỏa cảng khiến nó ngừng quan hệ ngoại giao với các nước phương xa.[134][142] Tuy nhiên, chính sách này không được thi hành một cách nghiêm ngặt nên sự buôn bán giữa các nước vẫn diễn ra như thường.[143]